Emperor's Clothes

Τα ρούχα του βασιλιά

Αποσαφήνιση των στοιχείων σχετικά με τα rapid test αντιγόνου – Lancet

Share:

Τα τεστ αντιγόνου ταχείας πλευρικής ροής (LFT) για το SARS-CoV-2 έχουν αμφισβητηθεί με μη αναφερόμενες αναφορές κακής ευαισθησίας του LFT. Η συζήτηση σχετικά με τη χρήση του τεστ αντιγόνου Innova LFT στο Ηνωμένο Βασίλειο κινδυνεύει να προκαλέσει σύγχυση στους υπεύθυνους χάραξης πολιτικής διεθνώς και ενδεχομένως να καθυστερήσει την ανάπτυξη LFT σε άλλες χώρες. Καθώς οι επιστήμονες και οι επαγγελματίες υγείας αξιολογούν μερικούς από τους μεγαλύτερους πιλότους του LFT, θέλουμε να αμφισβητήσουμε αυτές τις ερμηνείες και να αποσαφηνίσουμε τα στοιχεία σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο αυτά τα τεστ θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ανίχνευση του SARS-CoV-2 σε λίγα λεπτά και τη βελτίωση των μέτρων ελέγχου του COVID-19.
Ο έλεγχος για το SARS-CoV-2 είναι κομβικός για τη διαχείριση του COVID-19 και βασίστηκε στην τεχνολογία ποσοτικής αντίδρασης πολυμεράσης αντίστροφης μεταγραφάσης (PCR). Το PCR αναζητά τον γενετικό κώδικα του ιού από επιχρίσματα μύτης ή λαιμού και τον ενισχύει σε περισσότερους από 30-40 κύκλους, διπλασιάζοντας κάθε κύκλο, επιτρέποντας την ανίχνευση ακόμη και μικροσκοπικών, πιθανώς μονών, αντιγράφων. Η PCR είναι επομένως μια ισχυρή κλινική δοκιμή, ειδικά όταν ένας ασθενής είναι μολυσμένος, ή είχε πρόσφατα μολυνθεί, με SARS-CoV-2. Τα θραύσματα του RNA μπορούν να παραμείνουν για εβδομάδες μετά την εκκαθάριση του μολυσματικού ιού, συχνά σε άτομα χωρίς συμπτώματα ή γνωστές εκθέσεις.

Ωστόσο, για μέτρα δημόσιας υγείας, απαιτείται άλλη προσέγγιση. Τα τεστ για να βοηθήσουν στην επιβράδυνση της εξάπλωσης του SARS-CoV-2 δεν ρωτούν εάν κάποιος έχει RNA στη μύτη του από προηγούμενη λοίμωξη, αλλά αν είναι μολυσματικός σήμερα. Είναι μια καθαρή απώλεια για την υγεία, την κοινωνική και την οικονομική ευημερία των κοινοτήτων, εάν τα άτομα μετά τη μόλυνση βγουν θετικά και απομονωθούν για 10 ημέρες. Κατά την άποψή μας, τα τρέχοντα τεστ PCR δεν είναι επομένως το κατάλληλο χρυσό πρότυπο για την αξιολόγηση ενός τεστ δημόσιας υγείας SARS-CoV-2.
Τα περισσότερα άτομα που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2 είναι μεταδοτικά για 4-8 ημέρες. Τα δείγματα γενικά δεν βρέθηκε να περιέχουν θετικό στην καλλιέργεια (δυνητικά μεταδοτικό) ιό μετά την 9η ημέρα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, με την περισσότερη μετάδοση να συμβαίνει πριν από την 5η ημέρα. Αυτός ο χρόνος ταιριάζει με τα παρατηρούμενα πρότυπα μετάδοσης ιών (συνήθως 2 ημέρες πριν έως 5 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων), γεγονός που οδήγησε τους οργανισμούς δημόσιας υγείας να προτείνουν μια περίοδο απομόνωσης 10 ημερών. Το σύντομο παράθυρο μεταδοτικότητας έρχεται σε αντίθεση με ένα διάμεσο 22– 33 ημέρες θετικότητας PCR (μεγαλύτερη με σοβαρές λοιμώξεις και κάπως μικρότερη μεταξύ ασυμπτωματικών ατόμων). Αυτό υποδηλώνει ότι το 50-75% του χρόνου που ένα άτομο είναι θετικό στην PCR, είναι πιθανό να είναι μετα-μολυσματικό.
Μόλις η αναπαραγωγή SARS-CoV-2 ελεγχθεί από το ανοσοποιητικό σύστημα, τα επίπεδα RNA που ανιχνεύονται από PCR σε αναπνευστικές εκκρίσεις πέφτουν σε πολύ χαμηλά επίπεδα όταν τα άτομα είναι πολύ λιγότερο πιθανό να μολύνουν άλλους. Τα υπόλοιπα αντίγραφα RNA μπορεί να διαρκέσουν εβδομάδες, ή περιστασιακά και μήνες, για διαγραφή, κατά τη διάρκεια του οποίου η PCR παραμένει θετική.
Ένα τεστ δημόσιας υγείας για την ανίχνευση κάποιου που μπορεί να είναι μεταδοτικός, με λογική αφαίρεση, αναμένεται να έχει ευαισθησία περίπου 30-40% έναντι της PCR κατά τη δοκιμή ενός τυχαίου δείγματος ασυμπτωματικών ανθρώπων σε εκδήλωση σταθερής κατάστασης. Επιπλέον, η ασυμμετρία του RNA που αντικατοπτρίζει περισσότερη μολυσματικότητα πλησιέστερα στον χρόνο της έκθεσης, σημαίνει ότι η ευαισθησία του ιδανικού τεστ μολυσματικότητας όταν μετριέται έναντι της PCR μπορεί να ποικίλλει σε όλη την καμπύλη επιδημίας, από τόσο υψηλό όσο 50-60% όταν ένα ξέσπασμα αυξάνεται μέχρι 20-30 % ή λιγότερο καθώς μειώνονται οι λοιμώξεις.
Το LFT και το πρόγραμμα τεστ στο Ηνωμένο Βασίλειο έχουν επικριθεί για κακή ευαισθησία σε άτομα χωρίς συμπτώματα. Κατά την άποψή μας, αυτές οι επικρίσεις παρερμήνευσαν δεδομένα από την ενδιάμεση έκθεση σχετικά με τον πιλότο κοινοτικών δοκιμών στο Λίβερπουλ του Ηνωμένου Βασιλείου. Όταν έγινε τεστ ζευγών LFT και PCR στο Λίβερπουλ, η καμπύλη επιδημίας μειώθηκε. Σε αυτό το σημείο, a priori θα πρέπει να περιμένουμε ότι ένα τεστ δημόσιας υγείας που θα είναι πολύ ευαίσθητο για την ανίχνευση μολυσματικού ιού θα δείξει χαμηλή συνολική ευαισθησία σε σχέση με την PCR σε άτομα χωρίς συμπτώματα ή γνωστές εκθέσεις.

Περαιτέρω σύγχυση βασίζεται σε τιμές κατωφλίου κύκλου PCR (Ct), ιικά φορτία και μολυσματικότητα. Στον πιλότο του Λίβερπουλ, η Innova LFT πήρε 19 από 24 (79%) δείγματα με Ct κάτω από 20 και δέκα από τα 11 (91%) δείγματα με Ct κάτω από 18,20. Η 66% ευαισθησία στην ενδιάμεση έκθεση του Λίβερπουλ βασίστηκε προσεκτικά στο Ct παρακάτω ή ίσο με 25 που δείχνει βιώσιμο ιό. Για την εργαστηριακή επεξεργασία των δειγμάτων του Λίβερπουλ, οι τιμές Ct 21–18 αντικατοπτρίζουν κατά πάσα πιθανότητα τα 100.000 έως 1 εκατομμύριο αντίγραφα RNA ανά mL, ποσότητες κάτω από τις οποίες οι καλλιέργειες ιών συνήθως γίνονται αρνητικές και οι κίνδυνοι μετάδοσης είναι χαμηλοί. Άλλα εργαστήρια τοποθετούν αυτό το όριο σε Ct 30. Δεν υπάρχει διεθνής τυποποίηση μεταξύ εργαστηρίων και προσδιορισμών, αφήνοντας τη βαθμονόμηση Ct με ιικό φορτίο να μην αναφέρεται καλά και να παρανοείται εύκολα.
Τα αρχικά ευρήματα, που αναφέρθηκαν ευρέως από μια μελέτη του Ferguson και συναδέλφων του, έδειξαν ότι το LFT είχε μόνο 3% ευαισθησία για την ανίχνευση του SARS-CoV-2 μεταξύ των θετικών σε PCR φοιτητών στο Πανεπιστήμιο του Μπέρμιγχαμ. Η χαμηλή απόδοση του τεστ υπονοήθηκε για να εξηγήσει την εύρεση μόνο δύο θετικών αποτελεσμάτων μεταξύ 7189 ατόμων που δοκιμάστηκαν με Innova LFT. Σε αυτή τη μελέτη, σε ένα τυχαίο δείγμα 710 (10%) LFT-αρνητικών ατόμων υπήρχαν έξι θετικά PCR αποτελέσματα. Αυτό το εύρημα γενικεύτηκε σε 60 περιπτώσεις σε ολόκληρο τον πληθυσμό, δίνοντας μια παρέκταση της ευαισθησίας δύο από τις 62 (3,2%). Οι τιμές Ct από τα έξι PCR θετικά δείγματα προβάλλονται σε τιμές Ct για τις 60 περιπτώσεις (54 μη παρατηρημένες συν έξι παρατηρήθηκαν). Και στις έξι περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν, τα ιικά φορτία ήταν πολύ χαμηλά (Ct ≥29 που αντικατοπτρίζουν περίπου <1000 αντίγραφα RNA ανά mL στο εργαστήριο που χρησιμοποιήθηκε) – όταν το LFT θα έπρεπε να είναι αρνητικό. Συγκριτικά, ο πιλότος του Λίβερπουλ είδε τα επίπεδα του ιού 1000 έως 1 εκατομμύριο φορές υψηλότερα. Κατά την άποψή μας, η μελέτη του Μπέρμιγχαμ έδειξε ότι οι ασυμπτωματικοί μαθητές με θετική PCR σε μια εποχή πτώσης της συχνότητας εμφάνισης COVID-19 είχαν χαμηλά ιικά φορτία σε σύγκριση με τα συμπτωματικά μέλη του κοινού που παρακολουθούν τα εξεταστικά κέντρα και ότι η LFT λειτούργησε όπως αναμενόταν.
Υποστηρίζουμε ολόψυχα μια υγιή επιστημονική συζήτηση για την άμεση ενημέρωση των πολιτικών. Ο δρόμος COVID-19 μπροστά φαίνεται προκλητικός. Επομένως, χρειαζόμαστε μεγάλες, τολμηρές δράσεις σε όλη την επιστήμη και την κοινωνία, όπως ο πιλότος δοκιμών της κοινότητας του Λίβερπουλ. Οι άμεσες αποδείξεις από αυτούς τους πιλότους μπορούν να ενημερώσουν τις πολιτικές και να διατηρήσουν την εμπιστοσύνη του κοινού στις απαντήσεις δημόσιας υγείας που απαιτούνται για την πλοήγηση στην πορεία αυτής της πανδημίας.
Οι I.E.B., M.G.-F. και M.G.S. έλαβαν επιχορήγηση από το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Φροντίδας του Ηνωμένου Βασιλείου για την αξιολόγηση της LFT στον πιλότο του Λίβερπουλ που συζητείται σε αυτό το Σχόλιο. Ο I.E.B. αναφέρει αμοιβές από την AstraZeneca ως επικεφαλής σύμβουλος επιστημόνων δεδομένων μέσω του Πανεπιστημίου του Λίβερπουλ και επιχορήγηση ανώτερου ερευνητή από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας (NIHR) εκτός του υποβληθέντος έργου. Ο M.G.S. είναι πρόεδρος του επιστημονικού συμβουλευτικού συμβουλίου της μολυσματικής νόσου και μέτοχος μειοψηφίας στην Integrum Scientific LLC, Greensboro, NC, USA, μια εταιρεία που έχει συμφέροντα στα τεστ COVID-19 αλλά όχι με τεχνολογία πλευρικής ροής και αναφέρει επιχορηγήσεις από το NIHR, το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας, και την Ερευνητική Μονάδα Προστασίας της Υγείας σε Αναδυόμενες και Ζωονοτικές Λοιμώξεις, Πανεπιστήμιο του Λίβερπουλ. Η M.J.M. αναφέρει χρηματοδότηση της έρευνας από το Βραβείο Πρόωρης Ανεξαρτησίας του Διευθυντή Υγείας των ΗΠΑ για τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας DP5-OD028145 και από το Open Philanthropy and Good Ventures. Ο T.E.P. υποστηρίζεται από την NIHR Health Protection Research Unit in Healthcare Associated Infections and Antimicrobial Resistance στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης σε συνεργασία με τη Δημόσια Υγεία Αγγλία (PHE), το NIHR Biomedical Research Center, Oxford, και συνεργάστηκε με το PHE Porton για την επικύρωση του LFT.

 

References

  1. 1.
    • Deeks J
    • Raffle A
    • Gill M
    Covid-19: government must urgently rethink lateral flow test roll out.

    BMJ Opinion. Jan 12, 2021;

  2. 2.
    • Deeks J
    Lateral flow tests cannot rule out SARS-CoV-2 infection.

    BMJ. 2020; 371m4787

  3. 3.
    • Armstrong S
    Covid-19: tests on students are highly inaccurate, early findings show.

    BMJ. 2020; 371m4941

  4. 4.
    • Fearon E
    • Davis E
    • Stage H
    • et al.
    A response to “Covid-19: Controversial rapid test policy divides doctors and scientists”.

    BMJ. 2021; (published online Jan 12.)

  5. 5.
    • Kmietowicz Z
    Covid-19: controversial rapid test policy divides doctors and scientists.

    BMJ. 2021; (published online Jan 12.)

  6. 6.
    • van Kampen JJA
    • van de Vijver DAMC
    • Fraaij PLA
    • et al.
    Duration and key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19).

    Nat Commun. 2021; 12267

  7. 7.
    • Cevik M
    • Tate M
    • Lloyd O
    • et al.
    SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis.

    Lancet Microbe. 2021; 2e13-e22

  8. 8.
    • Jefferson T
    • Spencer EA
    • Brassey J
    • Heneghan C
    Viral cultures for COVID-19 infectious potential assessment—a systematic review.

    Clin Infect Dis. 2020; (published online Dec 3.)

  9. 9.
    • WHO
    Criteria for releasing COVID-19 patients from isolation: scientific brief.
  10. 10.
    • Sun J
    • Xiao J
    • Sun R
    • et al.
    Prolonged persistence of SARS-CoV-2 RNA in body fluids.

    Emerg Infect Dis. 2020; 261834-1838

  11. 11.
    • Bullard J
    • Dust K
    • Funk D
    • et al.
    Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples.

    Clin Infect Dis. 2020; (published online May 22.)

  12. 12.
    • Eyre DW
    • Lumley SF
    • O’Donnell D
    • et al.
    Differential occupational risks to healthcare workers from SARS-CoV-2 observed during a prospective observational study.

    Elife. 2020; 9e60675

  13. 13.
    • Basile K
    • McPhie K
    • Carter I
    • et al.
    Cell-based culture of SARS-CoV-2 informs infectivity and safe de-isolation assessments during COVID-19.

    Clin Infect Dis. 2020; (published online Oct 24.)

  14. 14.
    • Huang CG
    • Lee KM
    • Hsiao MJ
    • et al.
    Culture-based virus isolation to evaluate potential infectivity of clinical specimens tested for COVID-19.

    J Clin Microbiol. 2020; 58e01068-e01070

  15. 15.
    • Wölfel R
    • Corman VM
    • Guggemos W
    • et al.
    Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019.

    Nature. 2020; 581465-469

  16. 16.
    • Cevik M
    • Marcus JL
    • Buckee C
    • Smith TC
    SARS-CoV-2 transmission dynamics should inform policy.

    Clin Infect Dis. 2020; (published online Sept 23.)

  17. 17.
    • Cevik M
    • Kuppalli K
    • Kindrachuk J
    • Peiris M
    Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2.

    BMJ. 2020; 371m3862

  18. 18.
    • Cleary B
    • Hay JA
    • Blumenstiel B
    • et al.
    Using viral load and epidemic dynamics to optimize 2 pooled testing in resource constrained settings.

    medRxiv. 2021; (published online Jan 15.(preprint).

  19. 19.
    • Hay J
    • Kennedy-Shaffer L
    • Kanjilal S
    • Lipsitch M
    • Mina M
    Estimating epidemiologic dynamics from single cross-sectional viral load distributions.

    medRxiv. 2020; (published online Oct 13.(preprint).

  20. 20.
    • University of Liverpool

    Buchan ILiverpool Covid-19 Community Testing Pilot interim report. University of Liverpool2020

  21. 21.
    • Ashton M
    • Beale R
    • Buchan I
    • et al.
    Response to: Deeks et al. Briefing note for journalists on harm from continued rollout of the Innova Lateral Flow Test.

    University of LiverpoolJan 22, 2021

  22. 22.
    • Lee L
    • Rozmanowski S
    • Pang M
    • et al.
    An observational study of SARS-CoV-2 infectivity by viral load and 2 demographic factors and the utility lateral flow devices to prevent 3 transmission.

    University of Oxford2021

  23. 23.
    • Marks M
    • Millat-Martinez P
    • Ouchi D
    • et al.
    Transmission of COVID-19 in 282 clusters in Catalonia, Spain: a cohort study.

    Lancet Infect Dis. 2021; (published online Feb 2.)

  24. 24.
    • Pray IW
    • Ford L
    • Cole D
    • et al.
    Performance of an antigen-based test for asymptomatic and symptomatic SARS-CoV-2 testing at two university campuses—Wisconsin, September–October 2020.

    MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021; 691642-1647

  25. 25.
    • Ferguson J
    • Dunn S
    • Best A
    • et al.
    Validation testing to determine the effectiveness of lateral flow testing for asymptomatic SARS-CoV-2 detection in low prevalence settings.

    medRxiv. 2020; (published online Dec 24.(preprint).

  26. 26.
    • Crozier A
    • Rajan S
    • Buchan I
    • McKee M
    Put to the test: use of rapid testing technologies for covid-19.

    BMJ. 2021; 372n208

Previous Article

ΝΙΚΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ – ΤΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ (3-3-21)

Next Article

Ισραήλ: “βραχιόλι ελευθερίας” για την επιβολή lockdown

Σχετικά Άρθρα